1. WebP対応

個人的に一番大きいのは、これかなと感じています。

WebP は、Google が開発した新たな画像形式です。Edge, Firefox, Chrome, Safari の最新版ではすでに対応されており、従来の画像形式と比べてもかなり容量を抑えられます。

ja.wikipedia.org

また、IE11 ではPNG画像などにフォールバックする必要があり（帯域が狭い環境では）画像がなかなか表示されないなどの問題があるため、使用するユーザのメリットも大きいと思います。

2. CSS (::placeholder 擬似クラス)

CSS は「::placeholder 擬似クラス」がなかったので、一番辛く感じてました。よくカスタムプロパティがないという記事を見かけるのですが、SCSS（SASS）を使っていたため、自分は困ったことがありませんでした。
それに対して、::placeholder 擬似クラスはテキストボックスなどのプレースホルダーをデザインするために必要なセレクタで、これを代替しようと思うと JavaScript と組み合わせて実装せざるおえません。幸い Re:lation で使用する機会はなかったのですが、もし対応しようと思うと非常に大変だったと思います。

CSS のその他の変更点はこちらです。
https://caniuse.com/?compare=ie+11,edge+87&compareCats=CSS

3. JavaScript (Promise)

JavaScript に関してはアロー関数や Array.find、fetch など他にもありますが、JavaScript の中で一番大きい影響は Promise と思っています。Promise は非同期ライブラリを入れれば解決する話ですが、わざわざ標準で対応されているものを今から入れることは、長い目で見ると技術的負債になります。

もちろん、Babel などを導入していれば、コードを記述する際にはあまり気にすることはほぼありません。しかし、IE11対応を行うことでビルド時間や生成されるコード量がどうしても増えるので、開発中のビルド待ち時間が長くなり、スムーズな開発がしにくくなるデメリットもあります。（core-jsのメンテナの zloirock さんが無事に帰ってこれてホントよかった）

JavaScript のその他の変更点はこちらです。
https://caniuse.com/?compare=ie+11,edge+87&compareCats=JS